國產GLP-1內卷的出口

GLP-1藥物的開發創造了太多超預期的故事。從降糖到減肥，再到降低心血管事件風險、治療阻塞性睡眠呼吸暫停，也有希望解鎖慢性腎病和心衰兩大適應癥，還有可能打開代謝相關脂肪性肝炎（MASH）和阿爾茲海默癥（AD）的巨大市場。

GLP-1藥物正憑借無可比擬的臨床價值逐步登頂藥物銷售的巔峰。2023年，司美格魯肽和替爾泊肽領銜多款GLP-1藥物共同支撐起了一個超350億美元的細分市場。這個市場的擴張還在繼續。

GLP-1藥物全球銷售情況（來源：公司財報）

根據2024前三季度公司財報數據，司美格魯肽大賣近206億美元，是下一屆藥王的有力候選者；替爾泊肽雖然后發，但放量迅速，創收超110億美元。這兩大GLP-1藥物在2024全年有望實現超420億美元的銷售收入，整個GLP-1藥物市場規模或將突破480億美元。高盛分析團隊已經將2030年的全球減肥藥物市場規模從1000億美元上調至1300億美元。

同全球市場一樣，國內GLP-1藥物市場也在高速增長。根據醫藥魔方PharmaBI數據庫，僅醫院終端（＞100張床位大醫院）的GLP-1藥物銷售額在2023已經達到57億元，在2022年同比翻倍的基礎上繼續大幅增長了67%。可以預見，這個增量市場將在未來繼續釋放潛力，留給后來者的開拓空間不小。

近年來國內GLP-1藥物銷售情況（院內）

備注：本數據代表100張以上床位大醫院的放大數據；2024年銷售額目前截至Q3數據

目前，國內共有10款GLP-1藥物獲批上市。這些藥物大多數由跨國藥企開發，既往國內藥企自主研發的新藥很少，僅有仁會生物的貝那魯肽和翰森的聚乙二醇洛塞那肽在多年前上市。貝那魯肽雖然已經獲批了2型糖尿病和肥胖兩項適應癥，但每日3次的給藥頻率或使其在市場競爭中處于劣勢。聚乙二醇洛塞那肽做到了每周一次的長效，但它聚焦于2型糖尿病適應癥，且其氨基酸序列與人GLP-1的同源性僅為53%，而人源化程度較低可能會影響藥物的免疫原性、安全性等。

國內GLP-1藥物開發情況

顯然易見，在下一代長效GLP-1藥物的開發上，國產替代還有較大的機會，包括恒瑞、華東在內的一眾國內藥企紛紛搶灘布局。而今年，跑在賽道前沿的玩家有望迎來收獲時刻，這也將開啟新一輪GLP-1藥物市場競逐。

從GLP-1內卷中找到出口

像GLP-1這樣的優質靶點向來可遇而不可求，阿斯利康、羅氏、輝瑞等制藥巨頭都為之“折腰”，國內藥企也不例外，這也就難免造成賽道內卷。根據醫藥魔方數據庫，國內藥企開發的GLP-1藥物管線已超200項，占據全球同靶點藥物的半壁江山。有5款國內藥企開發的GLP-1周制劑已蓄勢待發，進入申報上市階段。

已經有玩家從GLP-1的內卷中找到差異化的出口。從時間優勢上看，銀諾醫藥的依蘇帕格魯肽α似乎已跑出領先身位，該藥物于2023年9月申報上市，預計將于2025年上半年獲批，有望成為我國首個自主知識產權的人源、超長效GLP-1藥物。

在賽道競逐中，速度固然是一重優勢，但更為關鍵的制勝因素還在于產品本身的特性。目前很多國內已上市或申報上市的GLP-1產品屬于動物源性GLP-1藥物，它們與人體天然的GLP-1存在差異，可能會導致免疫原性的風險。另有一項Meta研究[1]分析了不同GLP-1藥物治療60,080例2型糖尿病患者的心血管風險和死亡率，結果顯示，人源性GLP-1藥物司美格魯肽（同源性94%）、利拉魯肽（97%）、度拉糖肽（90%）的心血管保護作用要強于動物源性的艾塞那肽（53%）和利司那肽（50%）。

人源化與長效化是目前GLP-1藥物開發的趨勢，能夠提早洞察到這兩點并將這種理念融入到藥物分子設計之中的玩家并不多，銀諾醫藥是其中比較具有代表性的一家。它是全球第3家將人源、長效GLP-1藥物開發推進上市的企業，從亞洲范圍來講，則是首家。

由于天然GLP-1在人體內的半衰期短，會被很快地降解，銀諾醫藥的研發團隊運用基因工程重組蛋白技術解決了這一難題。

依蘇帕格魯肽α的分子設計融合了多重創新，通過銀諾醫藥的重組融合蛋白平臺開發而成。與天然GLP-1肽相比，依蘇帕格魯肽α具有GLP-1雙分子結構，以及獨特的天然鉸鏈連接和IgG2 Fc片段設計，這使得對GLP-1受體的親和力更強，在體內被水解酶降解和腎臟濾過的速度更慢。因此，其表現出療效強、作用持續時間長和良好的耐受性。此外，依蘇帕格魯肽α在人源化程度較高的哺乳動物細胞系中產生，這賦予了其強活性、低免疫原性的特性。

在長效化技術的推動下，周制劑雖然已成為主流，但并不是終點。依蘇帕格魯肽α擁有比同類長效GLP-1藥物更長的半衰期，為204小時。根據公開資料，司美格魯肽、度拉糖肽及替爾泊肽的平均半衰期分別為168、112和120小時。依蘇帕格魯肽α的長效作用可能使給藥頻率降低，這不僅使其具備了可每周1次給藥的特質，還有實現每兩周1次給藥的潛力，并提高患者對長期疾病管理的依從性。

對于2型糖尿病這類需長期接受治療的慢病患者，依從性與便捷性優勢也將影響其治療選擇。2024年最新發布的國際和中國肥胖指南均強調應把肥胖視為一種慢性復發性疾病，需要進行分期及長期管理。依蘇帕格魯肽α的開發兼顧了這一方面，它給代謝病患者提供了十分簡潔的給藥方案，一步即可直達目標劑量完成自動注射。

總體來看，依蘇帕格魯肽α綜合實力不錯，前瞻性地瞄準了人源化、長效化、便捷性和依從性等多維度迭代趨勢。

GLP-1藥物的跨界實力

GLP-1藥物之所以能夠激起全球研發熱潮，一個核心邏輯在于它覆蓋的潛在適應癥足夠廣泛，具有跨疾病領域的治療潛力，背后對應的市場足夠大。然而，對于任何一家藥企而言，可投入的研發資源都是有限的，這就要求企業在產品的適應癥布局上進行明確的優先級規劃，找到最適合自身定位與發展的開拓路徑。

2型糖尿病向來是GLP-1藥物的必爭之地。依蘇帕格魯肽α也將首發適應癥瞄準于此，其降糖效果極強又快，單藥治療4周的HbA1c降幅即達1.1%左右，24周降幅達2.2%[2]。其中，對于基線HbA1c<8.5%的患者，依蘇帕格魯肽α單藥治療24周HbA1c達標率為81.5%。更值得一提的是，依蘇帕格魯肽α帶來的降糖獲益還相當持久，對于新發2型糖尿病患者，停藥后3個月糖尿病緩解率達到60%。

國產自主研發的GLP-1藥物已經有資格與司美格魯肽或替爾泊肽一較高下。在SUSTAIN 1-7系列研究中，司美格魯肽可使HbA1c降低約1.4%-1.8%；在SURPASS 1-6系列研究中，替爾泊肽（5mg、10mg和15mg）使HbA1c的降幅約在1.7%-2.4%之間。

除了單藥治療方案，GLP-1藥物與二甲雙胍的聯合用藥也是一個值得探索的方向。依蘇帕格魯肽α已率先公布24周聯用的III期結果，該組合實現了1.8%的HbA1c降幅。安全性方面，依蘇帕格魯肽α副作用相對較低，較少惡心嘔吐，臨床適用性較高。

在降糖之外，依蘇帕格魯肽α已展現其跨界潛力，實現遠超血糖控制的多維獲益。兩項III期研究顯示，經過依蘇帕格魯肽α治療，患者的心血管代謝風險相關各項指標得到改善，比如收縮壓較基線下降4.09 mmHg，血脂水平亦下降，代謝綜合達標率可達到31.4%[2]。這意味著，依蘇帕格魯肽α具有多病共治潛力，有望解鎖更多的適應癥。

事實上，布局GLP-1藥物的企業幾乎都想打開糖尿病之外的更大市場，尤其是司美格魯肽和替爾泊肽切入減肥市場后創造了相當可觀的銷售增量，令諸多藥企心向往之。但知易行難，未來能否打入更大的市場占據一席之地，還是取決于GLP-1藥物在實踐中的競爭力如何。

依蘇帕格魯肽α正在一步步證明自身的減重潛力。在非糖尿病人群中，一項研究顯示使用依蘇帕格魯肽α治療4周可減重4kg，體重降幅達6.2%，71%受試者體重降幅≥5%。2024年3月，銀諾醫藥已啟動依蘇帕格魯肽α減重的II期臨床研究，并于7月初完成所有患者入組，預計明年初會有相關數據披露。

不錯的減重表現背后，依蘇帕格魯肽α有科學的作用機制作為支持，這也是銀諾醫藥進行減重適應癥布局的堅實依據。一方面，它通過激活GLP-1受體發揮作用，其減少食物攝入，從而減少能量攝入。該機制與GLP-1減緩胃排空和增強飽腹感的作用一致。此外還通過上調腹股溝白色脂肪組織（WAT，體脂的一種）中的解偶聯蛋白1 (Ucp1）而增加能量消耗。另一方面，依蘇帕格魯肽α還有食欲抑制作用。此外，依蘇帕格魯肽α的臨床前研究表明，其減重效果與白色脂肪組織（WAT）及肝臟脂肪的顯著減少有關，而肌肉量并沒有流失。

在后續其他適應癥的開發上，銀諾醫藥選擇了MASH。這是一種危及生命的疾病，可能導致肝臟瘢痕、肝硬化甚至肝癌。然而，針對MASH的有效治療手段尚匱乏，FDA僅在2024年批準了首款新藥resmetirom，定價達4.74萬美元/年，令國內患者可望而不可即。

國內實力派玩家的加入，有望更好地滿足MASH領域的未滿足需求。2023年4月，依蘇帕格魯肽α已獲FDA批準開展IIa期MASH臨床試驗。臨床前研究顯示，依蘇帕格魯肽α可明顯改善肝臟脂肪變性和減少炎癥的作用。

不止GLP-1的深耕布局

從布局效率、產品特性到療效表現，再到適應癥拓展潛力，依蘇帕格魯肽α展現的綜合競爭力背后，也體現著其布局者的深厚功力。

銀諾醫藥創始人王慶華博士兼具科學家的專業素養和國際化視野，他曾任多倫多大學終身教授及加拿大班廷百斯特糖尿病研究中心資深研究員，胰島素的最初發現誕生于該研究中心。早在2000年初，王慶華教授帶領團隊在全球率先發現GLP-1的分子生物學機制。

在王慶華教授的掌舵下，諸多創新成果不斷涌現。除依蘇帕格魯肽α之外，銀諾醫藥還有5款臨床前候選藥物，劍指AD、MASH、肥胖和糖尿病等代謝性疾病。這種深耕布局無疑更能將銀諾醫藥的創新潛能進一步釋放。

其中，AD創新療法YN014已處于IND準備階段，該藥物可以保護神經元細胞的同時減少&beta;-淀粉樣蛋白（A&beta;）、磷酸化tau蛋白及與AD發病相關的蛋白的產生和釋放，并且抑制引起大腦炎癥的小膠質細胞的活性。銀諾醫藥為YN014制定了中美雙報的臨床策略，從一開始就堅定走國際化道路。

從量變到質變的過程中，銀諾醫藥已形成自身獨特的新質生產力，并獲得了業界的認可。2024年9月，銀諾醫藥還榮登由中國醫藥工業信息中心主辦的“2024年中國醫藥新銳創新力量”榜單。

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