為腫瘤疫苗裝配“納米戰車” 個體化腫瘤治療成熱點

如果不幸罹患癌癥，不必化療、放療或者手術切除，只接種幾針個性化癌癥疫苗，“腫瘤君”就滾蛋了。這樣的場景并不是幻想。

近日，國家納米科學中心研究員聶廣軍課題組和趙瀟課題組合作，在個性化納米腫瘤疫苗設計方面取得新進展。研究人員建立了一種“即插即用”型細菌外膜囊泡腫瘤疫苗平臺，可快速展示腫瘤抗原并實現高效遞送和免疫刺激。相關成果近日在《自然—通訊》上發表。

專家表示，這一研究成果更符合腫瘤抗原的臨床需求，將推動個體化腫瘤疫苗的發展。

個體化腫瘤治療成熱點

隨著科學技術的迅猛發展，腫瘤治療模式也在發生巨大轉變。傳統的化療、放療都是基于同一治療模式，在殺死腫瘤細胞的同時，也會對患者機體正常細胞造成傷害。

特別是靶向治療和免疫治療技術的突破，使腫瘤精準治療的觀念逐漸深入人心。目前，以腫瘤獨特的病理或代謝特征為靶點的分子靶向治療，以過繼性細胞治療、免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在腫瘤臨床應用中正“大步向前”。雖然上述療法根據患者的病理或分子特性進行區分，讓患者獲得了更多的收益，但仍然存在客觀反映率低、有潛在的副作用等問題。

“惡性腫瘤是由于基因突變累積導致的細胞惡變，而每一位腫瘤患者的基因突變譜都是獨一無二的，世界上沒有完全相同的兩片葉子，同樣也沒有完全相同的兩個腫瘤。”聶廣軍告訴《中國科學報》，“因此，為每個患者制定個體化的治療模式，是未來腫瘤治療的發展方向。”

隨著生物信息學和腫瘤學，特別是免疫學領域的技術進步，人們發現，這些突變基因會導致腫瘤細胞中存在大量異于正常細胞的多肽序列，其中一些具備潛在激活免疫系統的能力，被稱為腫瘤抗原。

利用腫瘤抗原刺激機體的免疫系統，產生腫瘤細胞特異性的免疫反應，進而殺死腫瘤細胞，這種治療模式稱為治療性腫瘤疫苗。

2017年，美國Dana-Farber癌癥中心和德國美因茨大學的兩個研究團隊在《自然》發表“背靠背”文章，宣告在腫瘤疫苗領域取得重大突破。兩個團隊通過生物信息學手段，預測可能的腫瘤抗原后，分別開發出了以多肽片段和mRNA為基礎的腫瘤疫苗，并在晚期黑色素瘤患者治療中取得了令人振奮的效果。

“此后，這個領域每年都有重要進展和高水平文章發表，這個方向將來肯定會有大的突破。”趙瀟對《中國科學報》說，“即使同一種癌癥，患者的新生抗原組織也不同，疫苗療法是真正需要個體化施治的領域。如果能夠針對每位患者的突變基因開發出特異性的治療手段，將真正實現腫瘤個體化治療。”

據了解，目前全球正在開展的腫瘤疫苗臨床試驗有200多項。這種以每一位患者獨特的突變基因譜為靶點的治療性腫瘤疫苗，已成為個體化腫瘤治療領域中的研究熱點。那么，如何發展和優化治療性腫瘤疫苗的通用平臺技術，便成為亟待解決的瓶頸問題。

構建“即插即用”型平臺

在實際應用中，單獨使用腫瘤抗原作為疫苗時，其免疫原性(引起免疫應答的性能)較低，不足以激活有效的抗腫瘤免疫反應。

“一個高效的腫瘤疫苗，往往需要免疫佐劑和納米遞送載體增強腫瘤抗原的免疫原性。”趙瀟說，“免疫佐劑的功能是刺激天然免疫系統，進而輔助增強針對腫瘤抗原的特異性免疫。而納米載體的遞送利用免疫細胞對納米尺度顆粒物的天然攝取習性，能提高和協調免疫系統對腫瘤抗原的攝取、處理和遞呈能力。”

目前，腫瘤疫苗載體的發展趨勢是將納米載體和免疫佐劑融為一體，從而減少額外成分和混合步驟，進一步提高免疫激化效能。

基于載體佐劑一體化的理念，研究團隊選擇了一種來源于細菌的天然納米載體——細菌外膜囊泡(OMV)，并對其進行人工改造，從而構建出一種基于OMV的“即插即用”型個體化腫瘤疫苗平臺技術。

“有別于傳統的以化學合成為驅動的納米疫苗載體構建，我們從機體識別細菌并產生免疫的自然現象中獲取靈感，利用基因工程等生物技術，將細菌分泌的天然納米顆粒OMV開發為腫瘤疫苗載體。”該論文共同作者之一、國家納米科學中心副研究員趙瑞芳告訴《中國科學報》。

作為一種細菌分泌的天然納米顆粒，OMV選擇性地富含細菌來源物質，能夠有效激活天然免疫信號通路，其本身就具有佐劑效應。OMV的尺寸顆粒效應和外源身份使其能夠快速地被免疫細胞識別攝取，有效地將抗原呈遞和免疫激化協同。而且，通過細菌發酵等技術手段，能夠輕松地大批量獲取OMV，解決了化學合成疫苗載體(合成脂質體、聚合物)合成組裝復雜以及生產過程長等問題。

“這些優點說明，OMV是一種極具應用潛力的個體化腫瘤疫苗納米載體。目前，關于OMV作為疫苗載體應用的研究主要集中于病原微生物的預防性疫苗，此次研究首次將其應用于治療性腫瘤疫苗。”趙瀟說，“作為疫苗載體，OMV可依賴其尺寸優勢實現淋巴結的高效引流，還具備免疫佐劑功能激活多種天然免疫通路，最終在多種臨床前腫瘤模型中，展示出強烈的抗腫瘤免疫反應。這相當于為疫苗裝配了精準‘打擊’腫瘤細胞的‘戰車’。”

進入“單病人”時代

在如何把腫瘤抗原快速便捷地負載到疫苗載體這一問題上，研究人員采用一種“分子膠水” 技術改造OMV。他們通過基因工程技術，將多肽分子膠水的一端融合表達在OMV表面，另一端作為標簽與腫瘤抗原連接在一起，兩者混合后即可發生快速的共價連接，從而實現腫瘤抗原在OMV上的快速靈活展示。

“我們在實驗中也驗證了這種展示的效率和展示后免疫激化的效果。”趙瀟說，“這主要有兩個創新點，一是這種生物理念的腫瘤疫苗載體構建方式;二是‘即插即用’式的腫瘤抗原展示方式，這大大縮短了整個過程進度。”

研究人員介紹說，未來患者可以通過基因測序、生物信息技術手段找到患者自己的腫瘤抗原，然后針對這些抗原的特性，利用該載體快速生產出負載抗原的疫苗，滿足每位患者特殊的需求。

“它的效果可能比那種廣譜的治療，甚至之前那種靶向治療都好，這才是真正意義上的個體化精準治療。”趙瀟說。

據悉，下一步，該團隊將進行激活免疫通路的機制解析，進一步提升這種免疫刺激的效果和穩定性，同時進行穩定化生產的工藝開發。

“這種‘即插即用’型OMV納米腫瘤疫苗平臺，更符合復雜多變的腫瘤抗原的臨床需求，將極大推動個體化腫瘤疫苗的發展。”聶廣軍說，“未來，利用這種全新的腫瘤抗原負載模式，有望形成針對不同患者的特異性腫瘤抗原譜，合理選擇和搭配疫苗靶點，按需生產個體化疫苗，推動腫瘤疫苗進入‘單病人’時代。”

(記者 張雙虎)