【國(guó)藥維新】恒瑞醫(yī)藥張連山：從埋頭研發(fā)到開(kāi)放合作

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)記者瞿依賢

長(zhǎng)期以來(lái)，中國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)主要做仿制藥，創(chuàng)新藥基本由外企壟斷，本土藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥極為稀少。近幾年，這種現(xiàn)象逐漸被打破，一批本土創(chuàng)新藥企正嶄露頭角。

隨著2015年開(kāi)始的藥政改革、2018年開(kāi)始的藥品帶量采購(gòu)、港交所允許未盈利生物科技企業(yè)上市、科創(chuàng)板亦重點(diǎn)支持生物醫(yī)藥等政策的落實(shí)，本土創(chuàng)新藥企迎來(lái)越來(lái)越多的發(fā)展機(jī)遇。

幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企走向資本市場(chǎng)，走上國(guó)際舞臺(tái)，也逐漸收獲了上市產(chǎn)品，開(kāi)始商業(yè)化。

2020年開(kāi)始的新冠肺炎疫情打亂了世界運(yùn)行的秩序，也更加凸顯生物醫(yī)藥行業(yè)的意義和價(jià)值。新藥研發(fā)、臨床試驗(yàn)、可及性、可支付，這些醫(yī)學(xué)專業(yè)詞匯逐漸被大眾熟知，本土創(chuàng)新藥企在資本市場(chǎng)的估值一次次往上刷新。

作為見(jiàn)證者和記錄者，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)將持續(xù)關(guān)注中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和變革，對(duì)話親歷變革的見(jiàn)證者。

本文為【國(guó)藥維新】系列報(bào)道第五篇，對(duì)話恒瑞醫(yī)藥（600276）副總經(jīng)理張連山。恒瑞醫(yī)藥被稱為國(guó)內(nèi)“制藥一哥”，張連山2010年回國(guó)加入恒瑞后一直管理創(chuàng)新藥研發(fā)業(yè)務(wù)，帶領(lǐng)全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)建立了多個(gè)技術(shù)平臺(tái)。

從2000年投資近3億元在上海建立研發(fā)中心開(kāi)始，恒瑞的研發(fā)方向也從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變。

張連山和孫飄揚(yáng)在大學(xué)是同窗，兩人上世紀(jì)八十年代從中國(guó)藥科大學(xué)畢業(yè)后，孫飄揚(yáng)進(jìn)入了連云港制藥廠，之后將公司發(fā)展為現(xiàn)在的恒瑞醫(yī)藥。張連山則出國(guó)留學(xué)，博士畢業(yè)后在美國(guó)的大藥廠和生物技術(shù)公司任職，負(fù)責(zé)產(chǎn)品研發(fā)。

用張連山的話說(shuō)，他和孫飄揚(yáng)都是學(xué)藥的，都想做創(chuàng)新藥，兩個(gè)老同學(xué)一拍即合，張連山2010年回國(guó)加入了恒瑞。

2011年，恒瑞第一款創(chuàng)新藥艾瑞昔布上市，此后不斷收獲創(chuàng)新藥，至今已有10種創(chuàng)新藥在中國(guó)上市，另有50余種創(chuàng)新藥正在臨床開(kāi)發(fā)，240多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展。

作為轉(zhuǎn)型期的老牌藥企，恒瑞醫(yī)藥一向以極高的研發(fā)效率著稱，且研發(fā)投入占銷售收入比例近兩年維持在20%上下，這個(gè)比例可以比肩眾多國(guó)際大藥廠。但在2021年中，恒瑞交出的中報(bào)卻因表現(xiàn)不及預(yù)期引來(lái)前所未有的關(guān)注。

壓力傳導(dǎo)到研發(fā)端，張連山說(shuō)，恒瑞現(xiàn)在要做的是靶點(diǎn)前移的工作：“研發(fā)是燒錢(qián)的過(guò)程，同時(shí)要顧及到上市公司的健康發(fā)展，所以在靶點(diǎn)的選擇上，我們花了很多時(shí)間考慮怎么組合，高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)的我們根本就不做了，高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)，像我們這些比較有沉淀的企業(yè)應(yīng)當(dāng)多做一點(diǎn)。”

創(chuàng)新已有雛形

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：你剛加入時(shí)的恒瑞是什么樣的？

張連山：恒瑞從上市以后，重點(diǎn)就是布局創(chuàng)新藥的研發(fā)，公司從資本市場(chǎng)融的錢(qián)，第一步是2000年開(kāi)始在上海閔行建研發(fā)中心，慢慢建自己的團(tuán)隊(duì)。上海是一個(gè)人才匯聚的地方，我們要向全球創(chuàng)新藥企發(fā)展的話，在上海做研發(fā)中心是一個(gè)非常重要的舉措。這么多年也得到了進(jìn)一步證實(shí)，江浙滬這一帶聚集了一大批生物醫(yī)藥公司，特別以上海為主，這個(gè)舉措對(duì)公司的今天是非常非常之重要的。

2010年我進(jìn)來(lái)的時(shí)候，整個(gè)新藥創(chuàng)新已經(jīng)有了雛形。過(guò)去基本沒(méi)有中國(guó)公司做過(guò)創(chuàng)新藥，所以當(dāng)時(shí)恒瑞即使有了7、8年的積累，但創(chuàng)新藥越來(lái)越復(fù)雜，更需要一些在國(guó)外企業(yè)做研發(fā)、有經(jīng)驗(yàn)的人，或者是比較了解外面做藥的人來(lái)加入。對(duì)我來(lái)說(shuō)，2010年有中國(guó)公司愿意花這么多錢(qián)來(lái)做創(chuàng)新藥，這是非常震撼的。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：剛進(jìn)恒瑞第一年，印象深刻的幾個(gè)工作是什么？

張連山：因?yàn)槲沂秦?fù)責(zé)研發(fā)的，第一天入職很自然就在上海，當(dāng)時(shí)跟研發(fā)團(tuán)隊(duì)做了一對(duì)一的溝通。研發(fā)管線我在一兩張紙頭上就可以看清楚了，但整個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)里面差什么、缺什么、需要補(bǔ)什么，要做溝通。

恒瑞在2010年之前，大部分的銷售都來(lái)自于抗腫瘤藥，恒瑞把中國(guó)沒(méi)有的細(xì)胞毒類藥第一個(gè)引進(jìn)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，從某種意義上打破了國(guó)外一些醫(yī)藥企業(yè)在中國(guó)腫瘤市場(chǎng)的壟斷。不管是多西他賽、奧沙利鉑，恒瑞都是第一家引進(jìn)中國(guó)市場(chǎng)的。

但如果一個(gè)公司只是躺在過(guò)去的成績(jī)上面睡大覺(jué)，是沒(méi)有發(fā)展的。孫董事長(zhǎng)當(dāng)初思考怎么能讓公司有個(gè)比較穩(wěn)定的發(fā)展，所以2000年他就要做創(chuàng)新藥，除了在腫瘤領(lǐng)域廣泛布局，當(dāng)時(shí)我跟董事長(zhǎng)也在想，不能只限制在腫瘤領(lǐng)域，恒瑞應(yīng)當(dāng)在其他的慢病領(lǐng)域，比如說(shuō)代謝疾病、心血管系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病等等也要做布局，慢病涉及的人群更多、更廣。

我們?nèi)ツ昴甑撰@得批準(zhǔn)的一個(gè)糖尿病項(xiàng)目——恒格列凈就是在這一時(shí)期開(kāi)始做研究的。這是一個(gè)SGLT-2抑制劑的藥，今年就會(huì)服務(wù)于廣大糖尿病患者了。做藥就是會(huì)碰到這樣的問(wèn)題，我們十年前立項(xiàng)的項(xiàng)目，十年以后才能上市。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：2010年，你體會(huì)到的國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥行業(yè)的差距有哪些？

張連山：十年前中國(guó)所有(醫(yī)藥)創(chuàng)新企業(yè)力量相對(duì)來(lái)說(shuō)還是比較薄弱。差不多2010年以后，中國(guó)的新藥創(chuàng)新才開(kāi)始發(fā)展。今天的創(chuàng)新情形跟十年前或者跟二十年前完全不一樣。在每個(gè)歷史階段，創(chuàng)新的定義也不一樣。

在十年前，如果不承認(rèn)中國(guó)跟國(guó)外的差距，那你就是枉顧事實(shí)，正是認(rèn)識(shí)到這種差別，我們才開(kāi)始進(jìn)一步加大力度投入創(chuàng)新，加大力度去引進(jìn)高端人才，才有今天。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：這種差距是各方面的吧？

張連山：主要是研究水平的差別。新藥創(chuàng)新跟其他領(lǐng)域的創(chuàng)新不太一樣，產(chǎn)業(yè)鏈要向前發(fā)展，包括CRO公司，光靠一個(gè)、兩個(gè)人是做不了這個(gè)事情，是靠一個(gè)團(tuán)隊(duì)。從生物、從化學(xué)、各個(gè)方方面面的，當(dāng)然還有管理，整個(gè)管理水平那時(shí)候也沒(méi)有達(dá)到我們期望的那個(gè)水平。

轉(zhuǎn)型陣痛期

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：去年的中報(bào)可能是恒瑞近幾年最受到關(guān)注的一次，市場(chǎng)覺(jué)得沒(méi)達(dá)到期待，作為研發(fā)負(fù)責(zé)人，壓力也會(huì)傳導(dǎo)到你身上吧？

張連山：怎么來(lái)做靶點(diǎn)的選擇，怎么布局，這給我很大壓力。隨著競(jìng)爭(zhēng)增加，在今天立項(xiàng)，靶點(diǎn)的前移性更重要，但靶點(diǎn)立項(xiàng)越新，風(fēng)險(xiǎn)也就越大。

作為一個(gè)上市企業(yè)，我們要做有臨床需求的藥，還要兼顧到市場(chǎng)需求。但是研發(fā)是燒錢(qián)的過(guò)程，同時(shí)要顧及到上市公司健康發(fā)展，所以在靶點(diǎn)的選擇上我們花很多時(shí)間在考慮怎么組合，高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)的可能根本就不做了，高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)，像我們這些比較有沉淀的企業(yè)應(yīng)當(dāng)多做一點(diǎn)。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：董事會(huì)對(duì)研發(fā)的態(tài)度，在去年中報(bào)公布前后有變化嗎？

張連山：從董事長(zhǎng)到所有的董事成員，我們都有共識(shí)——只有創(chuàng)新才能使恒瑞真正轉(zhuǎn)型升級(jí)，董事會(huì)從來(lái)沒(méi)有動(dòng)搖過(guò)。恒瑞的基因就是創(chuàng)新，我們從來(lái)沒(méi)有懷疑過(guò)創(chuàng)新給企業(yè)帶來(lái)的價(jià)值。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：這兩年整個(gè)生物醫(yī)藥板塊都比較低迷，似乎每逢醫(yī)保談判、集采就更低迷一次，包括恒瑞在二級(jí)市場(chǎng)的表現(xiàn)也有這個(gè)趨勢(shì)，你怎么看政策的影響？

張連山：我認(rèn)為，國(guó)家相關(guān)政策是在滿足患者合理用藥需求和推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展之間，努力找到一個(gè)平衡，也促使企業(yè)增強(qiáng)自身的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

恒瑞主要是受到第五批集采的影響，市場(chǎng)肯定要反應(yīng)，但它對(duì)我們的創(chuàng)新沒(méi)有影響。作為一個(gè)投資者，他應(yīng)當(dāng)看這個(gè)公司今后五年、十年的發(fā)展態(tài)勢(shì)。企業(yè)要生存、要轉(zhuǎn)型，如果沒(méi)有持續(xù)創(chuàng)新，任何一家中國(guó)藥企都不會(huì)做得更好。

監(jiān)管政策的變化其實(shí)從某種意義上是加速了新藥創(chuàng)新的進(jìn)程。因?yàn)樗兄袊?guó)企業(yè)跟恒瑞一樣，都在一個(gè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的過(guò)程當(dāng)中，要脫胎換骨，這個(gè)過(guò)程當(dāng)中就會(huì)有陣痛，陣痛的時(shí)間究竟是多久，沒(méi)人知道。哪一個(gè)企業(yè)能在最短的時(shí)間度過(guò)陣痛期，這個(gè)企業(yè)將來(lái)發(fā)展就會(huì)更好。

7.22(注：指2015年7月22日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局CFDA發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，被稱為“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求)之前一個(gè)IND(新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng))送上去之后，要一年多之后才能拿到批文，現(xiàn)在縮短成60天，這是非常利好的事情，特別是對(duì)所有創(chuàng)新藥的企業(yè)。

中國(guó)從政府到資本市場(chǎng)，都對(duì)新藥創(chuàng)新比較重視，某種意義上我們現(xiàn)在有太多的公司做同樣的事情，也就是我們現(xiàn)在討論比較多的“內(nèi)卷”，比如PD-1。這是一個(gè)資源浪費(fèi)的過(guò)程，過(guò)了這段時(shí)間，不管是資本市場(chǎng)還是做創(chuàng)新藥的人，慢慢會(huì)回歸理性。

從我的能力范圍來(lái)說(shuō)，即使恒瑞的研發(fā)經(jīng)費(fèi)有那么多，我拿銷售收入的20%在做研發(fā)，我們還是要量入為出，必須有多少錢(qián)做多少事，不能做我自己能力范圍外的事情。

引進(jìn)來(lái)/走出去

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：恒瑞以前給人的印象就是埋頭做藥，這兩年license in/out(授權(quán)引入/對(duì)外許可)也越來(lái)越多了，出于什么考慮？

張連山：BD(商務(wù)拓展)、licensein和licenseout，對(duì)醫(yī)藥公司的發(fā)展非常重要，世界上最大的醫(yī)藥公司每年都有很多這方面的動(dòng)作，他們還有并購(gòu)。

恒瑞之所以做這些，主要還是想把國(guó)外最好的藥引進(jìn)到中國(guó)，服務(wù)中國(guó)患者。我們過(guò)去引進(jìn)的幾個(gè)產(chǎn)品，一般小的公司也不會(huì)去引進(jìn)，我們引進(jìn)來(lái)也可以跟我現(xiàn)有產(chǎn)品做互補(bǔ)，形成一系列產(chǎn)品。

另外一些產(chǎn)品，比如說(shuō)我們做的跟瓔黎的PI3Kδ，針對(duì)非常小的患者群體，根據(jù)《中國(guó)淋巴瘤治療指南》(2021年版)的數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)濾泡性淋巴瘤新發(fā)患者約2000~6000例，為什么要把它引進(jìn)來(lái)？因?yàn)槲覀円l(fā)展血液瘤。說(shuō)得簡(jiǎn)單點(diǎn)，是為了戰(zhàn)略的考量。至于licenseout，因?yàn)楹闳鹨灿泻芏喈a(chǎn)品，所以也是必要的。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：license out的時(shí)候，你怎么考慮美國(guó)市場(chǎng)？

張連山：我們當(dāng)然想自己做，但自己做也不是那么容易的。

舉兩個(gè)海外市場(chǎng)的例子，我們有兩個(gè)產(chǎn)品，一個(gè)BTK抑制劑是賣給TGTherapeutics公司，它是在紐約的一家公司，專門(mén)做血液瘤。另外一個(gè)JAK1抑制劑就是SHR0302，這個(gè)藥我許可給一個(gè)加州的公司ArcutisBiothera-peutics,Inc.，它專門(mén)做皮膚病，比如說(shuō)特應(yīng)性皮炎，(這個(gè)病癥)在中國(guó)也很多，特別是青少年，這些都是自身免疫疾病。

license out主要許可美國(guó)和歐洲、日本市場(chǎng)，中國(guó)市場(chǎng)我們自己做。還有一些產(chǎn)品，你要產(chǎn)生足夠的數(shù)據(jù)在海外，才能引起海外這些公司的興趣，產(chǎn)生更多的臨床數(shù)據(jù)比如說(shuō)在西方人身上的一些數(shù)據(jù)，這樣才能把這個(gè)藥許可出去，才能得到更好的回報(bào)。

我們?cè)诤Ｍ庥信R床開(kāi)發(fā)的團(tuán)隊(duì)，一方面我們可以利用自身資源，能自己開(kāi)發(fā)的可以開(kāi)發(fā)，同時(shí)也積極跟全球其他企業(yè)合作，形成雙贏的關(guān)系。過(guò)程當(dāng)中也可以學(xué)習(xí)，畢竟中國(guó)有多少公司在海外做過(guò)藥？

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：前些天國(guó)內(nèi)同行的PD-1產(chǎn)品在美國(guó)的審評(píng)引起了很多的討論，你怎么看？

張連山：當(dāng)時(shí)開(kāi)會(huì)的材料在會(huì)前幾天都披露了，我都看了，第一反應(yīng)是這個(gè)會(huì)議肯定是挺難打的一仗。

對(duì)一個(gè)中國(guó)企業(yè)敢于向FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)申報(bào)，我非常欣賞。因?yàn)椴还?結(jié)果)怎么樣，對(duì)中國(guó)的所有企業(yè)都是一個(gè)學(xué)習(xí)的過(guò)程，我也不認(rèn)為這件事對(duì)想進(jìn)軍海外市場(chǎng)的中國(guó)企業(yè)是一個(gè)退步(挫敗)。

me-too只是表達(dá)形式

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：恒瑞現(xiàn)在重點(diǎn)投入哪些靶點(diǎn)？

張連山：重要的靶點(diǎn)，比較前沿的靶點(diǎn)，我們都有做，但也不是說(shuō)所有靶點(diǎn)都要做，沒(méi)這么多資源，所以這就留了很大的空間將來(lái)跟人家談licensein。萬(wàn)一這個(gè)東西我沒(méi)做，別人做在我前面，我可以跟他合作。

創(chuàng)新并不是我一個(gè)人要做所有的東西，而是以開(kāi)放、合作的心態(tài)去幫其他人去做。恒瑞因?yàn)楣颈容^大，整個(gè)團(tuán)隊(duì)從頭到尾都比較完整，中國(guó)很多小公司只能做一部分，有這一部分、沒(méi)有那一部分，所以我們很期望跟其他生物技術(shù)機(jī)構(gòu)合作，把中國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新提升一個(gè)層次。

恒瑞自己的研發(fā)，腫瘤領(lǐng)域就覆蓋了激酶抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)、腫瘤免疫、激素受體調(diào)控、DNA修復(fù)及表觀遺傳、支持治療等，還有自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病等等。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：去年下半年以來(lái)，很多人談me-too藥物(跟原研藥同一靶點(diǎn)、改變化學(xué)結(jié)構(gòu)、具有知識(shí)產(chǎn)權(quán))色變，甚至嗤之以鼻，但您的觀點(diǎn)不太一樣？

張連山：并不是所有靶點(diǎn)都能做me-too，我經(jīng)常拿他汀舉例，我們舉三個(gè)比較成功的他汀，默沙東、輝瑞、阿斯利康都有，是同樣一個(gè)靶點(diǎn)，但每個(gè)他汀都有幾十億美元的市場(chǎng)。

前提是什么？每一個(gè)他汀都比前一個(gè)他汀在臨床上的表現(xiàn)要更好，這就告訴我們，就算me-too一個(gè)靶點(diǎn)，也要做得比前面一家更好。什么叫更好？首先臨床前數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)有差異化，如果有差異化就轉(zhuǎn)移到臨床去開(kāi)發(fā)；如果臨床也沒(méi)有特別的差異化，那就把它停下來(lái)。

談me-too色變的人，可能對(duì)做藥不是特別理解。所謂新的first-in-class靶點(diǎn)實(shí)在是太少了！大家還是謙虛一點(diǎn)，坐下來(lái)，好好認(rèn)認(rèn)真真地做點(diǎn)事情，來(lái)論證一下這個(gè)靶點(diǎn)你有沒(méi)有能力(做)。有的靶點(diǎn)它的臨床效果就飽和在這個(gè)地方，你是不可能做出一個(gè)更好的藥來(lái)。有的靶點(diǎn)你是可以做的，而且你要知道，即使是同一個(gè)靶點(diǎn)的話，也會(huì)形成耐藥，怎么利用同一靶點(diǎn)把耐藥的問(wèn)題再解決，這就是科學(xué)進(jìn)步。

所以我對(duì)me-too這個(gè)事情看得比較淡，不要在表達(dá)的形式上糾結(jié)，最終還是要做成一個(gè)更有效、更安全的藥。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：國(guó)外也會(huì)像國(guó)內(nèi)一樣有這種擁擠式的競(jìng)爭(zhēng)嗎？

張連山：國(guó)外的市場(chǎng)比較理性化，比如同一靶點(diǎn)，不會(huì)有這么多家去做，一個(gè)靶點(diǎn)三四家，最多四五家，之后就沒(méi)人做了。但我們應(yīng)該想到的是，國(guó)外這些公司也是幾百年歷史積累下來(lái)的，過(guò)去該犯的錯(cuò)誤已經(jīng)犯過(guò)了。國(guó)內(nèi)你不要看現(xiàn)在這種情況，慢慢地也會(huì)變得更理性。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：去年的中報(bào)之后，孫董事長(zhǎng)說(shuō)過(guò)恒瑞要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間來(lái)恢復(fù)。2022年你覺(jué)得市場(chǎng)的表現(xiàn)會(huì)好一點(diǎn)嗎？

張連山：恒瑞2022年的期望就是“在穩(wěn)定中求發(fā)展求變革”，先把結(jié)構(gòu)調(diào)整好，讓我們的產(chǎn)品管線和內(nèi)部管理更能適應(yīng)市場(chǎng)需求的變化，然后在此基礎(chǔ)上求發(fā)展。我認(rèn)為，如何穩(wěn)中求進(jìn)、穩(wěn)中求變，不僅是恒瑞面臨的課題，也是我們醫(yī)藥行業(yè)所有的參與方，未來(lái)需要共同面臨的課題。

具體到研發(fā)，項(xiàng)目越來(lái)越多，今后研發(fā)方面仍然會(huì)量入為出,提高資源利用效率。

關(guān)鍵詞： 開(kāi)放合作 恒瑞醫(yī)藥