重大突破！新一代免疫療法或?qū)⒂瓉硐乱粋€千億大單品嗎？

免疫治療在近三十年蓬勃發(fā)展，并取得了眾多成果。

發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面抗原，打通腫瘤免疫逃逸機(jī)制，探索細(xì)胞因子和抗體，為免疫治療提供了新的靶點(diǎn)和手段。

CAR-T細(xì)胞療法和PD-1抑制劑等新型免疫治療方法問世，為癌癥治療帶來了革命性的突破。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病治療中展現(xiàn)出的驚艷效果，使其成為目前全球腫瘤免疫治療領(lǐng)域中最為火熱的研究領(lǐng)域。

但是在實(shí)體腫瘤的治療上，CAR-T的表現(xiàn)始終不夠理想。

首先，CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)對于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的激活非常關(guān)鍵，在實(shí)體瘤中對CAR結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)要求更高，這是對團(tuán)隊(duì)在技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)上的雙重考驗(yàn)。在技術(shù)原理上，實(shí)體瘤的空間結(jié)構(gòu)對CAR-T細(xì)胞浸潤有一定阻礙作用，使得實(shí)體瘤內(nèi)部無法接觸到CAR-T細(xì)胞，且內(nèi)部還存在對CAR-T細(xì)胞有抑制作用的細(xì)胞和分子，腫瘤細(xì)胞依舊在瘋狂生長。另一方面，在殺傷實(shí)體瘤時，CAR-T細(xì)胞耗竭嚴(yán)重，在體內(nèi)的擴(kuò)增能力將大大降低，治療效果也就大打折扣。

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“重啟”免疫系統(tǒng)，分化抗腫瘤T細(xì)胞

針對免疫治療的現(xiàn)狀，我們應(yīng)該怎樣來提高免疫治療的效果？

迄今為止，被廣泛應(yīng)用的一些免疫療法主要是通過外力來實(shí)現(xiàn)免疫功能的改善，并沒有實(shí)現(xiàn)通過對內(nèi)部免疫系統(tǒng)的改造，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫功能的自主且長期的轉(zhuǎn)變。如果能夠“重啟”體內(nèi)免疫細(xì)胞的功能，使機(jī)體自發(fā)地抵御腫瘤細(xì)胞的侵蝕，或可為目前最理想的免疫療法思路。

將“筋疲力盡”或已經(jīng)免疫逃逸的現(xiàn)有免疫細(xì)胞（主要針對T細(xì)胞）進(jìn)行徹底清除，迫使人體免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生不攜帶免疫記憶的全新T細(xì)胞，完成免疫功能的“重啟”。該類T細(xì)胞將分化成抗腫瘤能力更強(qiáng)的T細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)免疫系統(tǒng)耗竭，使人體恢復(fù)到一個健康的狀態(tài)。

根據(jù)這一開發(fā)思路，CAMPATH?（抗CD52單抗）、Thymoglobuline?(兔抗腺細(xì)胞球蛋白)T Guard（ADC藥物）等“先行者”已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)探索。

圖1 免疫重啟療法相關(guān)藥物介紹

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

2001年5月7日，美國初次批準(zhǔn)CAMPATH?上市，后又在歐洲、加拿大、日本、韓國、中國臺灣、中國香港等國家和地區(qū)上市，被批準(zhǔn)作為B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（B-CLL）的注射治療藥物。2008年8月27日，賽諾菲安萬特研發(fā)的Thymoglobuline?獲批上市，目前已批準(zhǔn)用于移植物抗宿主病、再生障礙性貧血、移植排斥反應(yīng)的相關(guān)治療，以及預(yù)防移植排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病。根據(jù)藥智數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2023年Thymoglobuline?在中國地區(qū)共銷售25.99萬劑，銷售額近6.2億元人民幣。T-Guard是Xenikos自Henogen處引進(jìn)的一款A(yù)DC混合制劑，在2023年3月因安全性問題被迫終止在GvHD的III期臨床研究。

雖然上述藥物均能夠發(fā)揮清除T細(xì)胞的功能，但清除方式均不具有特異性，且CAMPATH?和Thymoglobuline?清除效果不完全，T-Guard更是存在安全性問題。

02

多項(xiàng)適應(yīng)癥齊開臨床試驗(yàn)，VG712或?yàn)樽罾硐朊庖忒煼?/strong>

由此可見，重啟免疫細(xì)胞的功能并非簡單地殺死T細(xì)胞就能夠?qū)崿F(xiàn)，真正“重啟”細(xì)胞免疫功能的藥物應(yīng)該具備特異性高、親和力強(qiáng)、清除徹底、作用短暫且安全性高等特點(diǎn)。

圖2 免疫細(xì)胞功能重啟藥物的條件

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

1994年，David Neville博士、HUAIZHONG HU(胡懷忠）博士開始針對CD3靶點(diǎn)的雙價毒素蛋白分子構(gòu)建和機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證，打通并簡化相關(guān)生產(chǎn)工藝，開創(chuàng)了免疫毒素領(lǐng)域的研究先河。2008年，David Neville博士、Yuan-Yi Liu博士和Jung-Hee Woo博士聯(lián)合創(chuàng)立了Angimmune公司，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)、路易斯維爾大學(xué)將該項(xiàng)研究推進(jìn)到適應(yīng)癥及安全性探索階段，相繼完成了有關(guān)器官移植、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、PD-1實(shí)體瘤聯(lián)合療法等方向的臨床前/臨床I期研究，并申請了相關(guān)發(fā)明專利。

2014年取得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，2016年因其臨床顯著療效取得FDA快速審評資格。2023年2月，NIH批準(zhǔn)成都維瑾柏鰲生物醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱：維瑾生物）下屬美國子公司、香港子公司獲得該管線的全球獨(dú)家商業(yè)開發(fā)權(quán)，現(xiàn)管線名為VG712。

VG712是一種針對T細(xì)胞CD3位點(diǎn)的抗體結(jié)合域片段，與經(jīng)過改造的白喉毒素進(jìn)行融合的二價融合蛋白，可以通過與T細(xì)胞特異性結(jié)合后進(jìn)行內(nèi)吞，在胞內(nèi)釋放毒素殺死T細(xì)胞。發(fā)展至今，VG712已成為目前最有希望實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞功能重啟的藥物。

相關(guān)現(xiàn)有研究表示，VG712可在短時間內(nèi)徹底清除人體內(nèi)的T細(xì)胞，從而促使細(xì)胞免疫系統(tǒng)進(jìn)行重啟，產(chǎn)生大量新T細(xì)胞，從此恢復(fù)正常的免疫功能。該方法能夠提高T細(xì)胞長期識別和攻擊腫瘤細(xì)胞的能力;誘導(dǎo)器官移植后的免疫耐受，提高器官的功能和生存期;特異性清除淋巴系統(tǒng)中的T細(xì)胞，最大程度地提高CAR-T療法的治療效果和安全性，改善癌癥患者的結(jié)果；降低T細(xì)胞對自身器官的攻擊，改善T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的進(jìn)展;以及清除艾滋病患者體內(nèi)的T細(xì)胞潛伏病毒庫，逆轉(zhuǎn)耐藥病人的病情等。

根據(jù)公開臨床研究結(jié)果，美國開展的CTCL臨床I期研究已經(jīng)證實(shí)VG712能在4天內(nèi)快速有效清除病人體內(nèi)T細(xì)胞，14天內(nèi)T細(xì)胞恢復(fù)至治療前水平，且專門抗腫瘤的CD8記憶性T細(xì)胞比治療前增長20倍。并且，多例晚期的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤病人已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床治愈，讓VG712在機(jī)理和療效上獲得了雙重認(rèn)可。動物試驗(yàn)表明，VG712與已經(jīng)上市的T細(xì)胞清除藥物相比，不僅可以有效清除循環(huán)系統(tǒng)里面的T細(xì)胞，還可以有效清除器官里面的T細(xì)胞。

根據(jù)維瑾生物對VG712的發(fā)展規(guī)劃，2024年將開展皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）在美國的確證性臨床研究，同時，也將準(zhǔn)備啟動腎器官移植后免疫耐受誘導(dǎo)的I期臨床研究、激素耐藥后GvHD的I期臨床研究、CAR-T治療前的清淋處理的I期臨床研究。在艾滋病、自身免疫疾病等領(lǐng)域的研究也正在尋找合作伙伴共同推進(jìn)。

03

銷售額預(yù)計(jì)超700億美金，免疫治療迎來新希望

VG712帶來細(xì)胞免疫功能重啟的新希望，開拓了免疫治療領(lǐng)域的新方向，將在抗腫瘤、誘導(dǎo)免疫耐受、器官移植、CAR-T治療前的清淋處理等方面取得重大突破。

據(jù)藥智咨詢評估，目前進(jìn)展最快的適應(yīng)癥CTCL有望在上市后5年（2029年-2033年）在全球市場（美國、歐洲、中國、東南亞市場）累積實(shí)現(xiàn)5.39億美元的銷售。銷售額預(yù)計(jì)在2038年達(dá)峰，年銷售峰值2.68億美元，上市10年（2029年-2038年）可在全球市場累積創(chuàng)造16.79億美元的銷售。

綜合現(xiàn)有臨床適應(yīng)癥，根據(jù)rNPV估值法，VG712在計(jì)劃上市十年內(nèi)（2028年-2038年）全球市場銷售額約為739.33億美元。在CAR-T治療前的清淋處理、器官移植后免疫耐受誘導(dǎo)、激素耐藥后GvHD、自身免疫性疾病、艾滋病等領(lǐng)域，臨床需求明顯，且現(xiàn)有上市產(chǎn)品痛點(diǎn)較多，結(jié)合VG712創(chuàng)新的治療原理和優(yōu)秀的臨床表現(xiàn)，該管線均有望在上市當(dāng)年便實(shí)現(xiàn)超過3億美元的市場銷售額。

一種真正自主、長期發(fā)揮作用的免疫療法，VG712或?qū)㈤_辟腫瘤治療的第三條路線，成為免疫治療領(lǐng)域未來二三十年中必不可少的藥物。

前有“司美格魯肽”這樣的千億級大單品，VG712是否會是下一個？