日本新冠“神藥”被曝致畸風(fēng)險(xiǎn)， 鹽野義制藥稱“不會(huì)影響上市批準(zhǔn)決定”

記者 于娜 見習(xí)記者 孫夢(mèng)圓 北京報(bào)道

日本鹽野義制藥的新冠口服藥S-217622的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,該藥或引發(fā)胎兒骨骼發(fā)育異常，存在致畸可能性，有消息稱，鹽野義正考慮不推薦孕婦服用這款藥。

《》記者就此問題采訪鹽野義制藥公司，4月18日，其公共事業(yè)部Taiki Kobayashi通過郵件回復(fù)《》記者稱：“公司認(rèn)為此事不會(huì)影響S-217622的上市批準(zhǔn)決定。”今年早些時(shí)候，日本鹽野義制藥公司宣布完成了新冠口服藥S-217622（內(nèi)部研發(fā)編號(hào)）Ⅱb期臨床試驗(yàn)分析，并已向日本厚生勞動(dòng)省申請(qǐng)生產(chǎn)銷售許可。

據(jù)媒體報(bào)道，根據(jù)最終試驗(yàn)的中期結(jié)果，在使用S-217622治療3天后，沒有檢測(cè)出感染性病毒的人占比九成以上。坊間亦有消息稱，這款新冠口服藥的治愈率達(dá)到100%。

不過，有市場(chǎng)分析認(rèn)為，這個(gè)被寄希望通過結(jié)構(gòu)改進(jìn)成為Me better新冠口服“神藥”，可能存在安全性問題，離期望值甚遠(yuǎn)，而同為3CL蛋白酶抑制劑，輝瑞的Paxlovid并未曝出致畸風(fēng)險(xiǎn)。

新冠“神藥”的致畸風(fēng)險(xiǎn)

鹽野義制藥是一家總部位于日本的全球領(lǐng)先的研究驅(qū)動(dòng)型制藥公司，已發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了治療艾滋病毒、流感和抗菌素耐藥性的新藥，其它重點(diǎn)治療領(lǐng)域包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)/心理神經(jīng)疾病、腫瘤學(xué)和疼痛。目前，鹽野義已擁有三十余種獲批藥物，四十余種臨床在研藥物。

隨著新冠病毒在全球范圍內(nèi)傳播，鹽野義制藥因新冠口服藥ensitrelvir（S-217622）被推向風(fēng)口浪尖。

早在2021年7月，鹽野義制藥就開展了S-217622的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，同年9月，開展Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，S-217622的臨床試驗(yàn)主要針對(duì)輕癥/中癥患者。其公告稱，S-217622在對(duì)抗兩股抗病毒活性與現(xiàn)有的變異株的使用結(jié)果相同。到2022年3月2日為止，對(duì)于輕癥/中等癥患者，第Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的登記以及主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目已經(jīng)完成，關(guān)于安全性繼續(xù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)，現(xiàn)在正在進(jìn)行第三階段的病例登記。不僅在日本，在韓國(guó)、新加坡、越南等地也結(jié)束了開設(shè)臨床試驗(yàn)網(wǎng)站的相關(guān)規(guī)定手續(xù)，加快了病例的累積。

鹽野義制藥表示，在有效性方面，與輝瑞的Paxlovid不同，S-217622能夠單藥使用，且安全性和便利性都要更好。也正因此，S-217622也被市場(chǎng)奉為下一個(gè)新冠口服“神藥”。

雖然S-217622還有待更大樣本、更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證，但鹽野義制藥提前對(duì)S-217622進(jìn)行了商業(yè)化生產(chǎn)，預(yù)計(jì)今年4月起能實(shí)現(xiàn)1000萬人份/年的產(chǎn)能。此外，關(guān)于全球發(fā)展的合作伙伴關(guān)系，鹽野義制藥也正在和多家企業(yè)進(jìn)行談判。

對(duì)于此次曝出的致畸風(fēng)險(xiǎn)會(huì)否影響S-217622上市，Taiki Kobayashi通過郵件回復(fù)《》記者稱：“該非臨床試驗(yàn)的結(jié)果已于2021年12月向厚生勞動(dòng)省及獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）報(bào)告，包含在2022年2月25日向PMDA（國(guó)家藥品和醫(yī)療器械管理局）提交的批準(zhǔn)申請(qǐng)資料中，這不是在這次報(bào)道時(shí)獲得的新數(shù)據(jù)。我們將繼續(xù)配合PMDA審查，同時(shí)推進(jìn)目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以收集有關(guān)安全性和有效性的進(jìn)一步信息。事實(shí)上，在非臨床試驗(yàn)中，尼馬曲韋和利托那韋（paxlovid的成分）均觀察到胎兒生長(zhǎng)遲緩，但尚未報(bào)告任何形態(tài)學(xué)異常。因此，從風(fēng)險(xiǎn)和效益的角度來看，孕婦都應(yīng)謹(jǐn)慎服用。”

3CL蛋白酶抑制劑拉鋸戰(zhàn)

3CL蛋白酶（又稱為主蛋白酶）是在病毒自身編碼中剪切和加工RNA的蛋白酶，其抑制作用可阻止復(fù)制必需酶的形成，如RNA依賴性RNA聚合酶，從而抑制病毒復(fù)制。盡管Taiki Kobayashi表示“目前藥物中3CL蛋白酶抑制劑的類別效應(yīng)尚不清楚”，依然有不少藥企緊跟輝瑞口服藥步伐，通過合作、技術(shù)引入等形式布局3CL蛋白酶抑制劑管線研發(fā)。

長(zhǎng)江證券研報(bào)指出，3CL 與 RpRd 已經(jīng)是經(jīng)過臨床驗(yàn)證的確定性靶點(diǎn)，后續(xù)的新冠小分子口服藥物研發(fā)聚焦于上述靶點(diǎn)能夠相對(duì)降低臨床風(fēng)險(xiǎn)。隨之而來的是藥企之間的“臨床效率的比拼”也不容小覷，一定程度上“臨床效率”才是當(dāng)下新冠小分子藥物研發(fā)的“生命線”。

記者梳理發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)的3CL蛋白酶抑制劑均處于臨床早期，距離真正上市還需時(shí)日。

4月19日歌禮制藥發(fā)布公告稱，公司新冠小分子口服藥ASC11有望成為治療新冠肺炎的有效藥物。ASC11是歌禮制藥完全自主研發(fā)、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、擁有全球100%權(quán)益的，靶點(diǎn)為3CLpro的口服小分子候選藥物。公司預(yù)計(jì)在2022年下半年提交ASC11臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2022年底前完成在健康受試者中的I期臨床試驗(yàn)。公告稱，ASC11最新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，ASC11的抗病毒活性（EC90）為奈瑪特韋（輝瑞）的31倍，S-217622（鹽野義）的120倍，PBI-0451（Pardes BioSciences）的16倍以及EDP-235（Enanta Pharmaceuticals）的7倍。

而早在2021年11月，先聲藥業(yè)便宣布與中科院上海藥研所一同開發(fā)針對(duì)新冠病毒關(guān)鍵3CL蛋白酶的候選口服藥物SIM0417。今年3月底，SIM0417（SSD8432）獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)；4月10日，該藥物已經(jīng)完成所有受試者的給藥。

同樣是引進(jìn)自中科院上海藥物研究所，前沿生物的在研新藥FB2001，為注射用新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）蛋白酶抑制劑，是基于冠狀病毒主蛋白酶三維結(jié)構(gòu)（3CL）設(shè)計(jì)合成的擬肽類化合物。2020年12月，F(xiàn)B2001的藥物臨床I期橋接試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)。2021年3月15日，該藥物在美國(guó)啟動(dòng)臨床I期試驗(yàn)。

2021年12月，廣生堂（300436）子公司也通過與藥明康德（603259）合作開發(fā)了3CL蛋白酶抑制劑，開發(fā)合同簽署生效后至完成臨床前開發(fā)工作提交Pre-IND申請(qǐng)的研發(fā)期限預(yù)計(jì)為四個(gè)研發(fā)季度；云頂新耀2022年1月14日公告，從新加坡獲得一款3CL蛋白酶抑制劑，與A*ccelerate訂立授權(quán)許可協(xié)議，引入其新冠口服藥EDDC-2214，以在全球范圍內(nèi)利用授權(quán)產(chǎn)品用于治療冠狀病毒及其他疾病，并對(duì)授權(quán)技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)。

全球范圍內(nèi)，3CL蛋白酶抑制研發(fā)進(jìn)度最靠前的當(dāng)屬日本鹽野義制藥的S-217622，2月25日，其已經(jīng)在日本申請(qǐng)上市。日本衛(wèi)生部3月下旬表示已與鹽野義達(dá)成協(xié)議，一旦S-217622獲得批準(zhǔn)，將考慮購(gòu)買100萬劑該藥物。此前，鹽野義制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人透露，將在美國(guó)政府的支持下，在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)該藥物的III期臨床試驗(yàn)。

值得注意的是，作為日本第五大制藥企業(yè)的鹽野義制藥背后關(guān)聯(lián)多家中國(guó)企業(yè)，2020年3月，中國(guó)平安與鹽野義制藥”達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，鹽野義制藥向中國(guó)平安旗下中國(guó)平安人壽出售庫(kù)存股635.6萬股，交易總額為335.3億日元（約合21.8億人民幣）。交易完成后，平安人壽合計(jì)持有鹽野義制藥2%的股份，成為鹽野義制藥第七大股東。與此同時(shí)，雙方還計(jì)劃在中國(guó)香港成立合資公司，該合資公司計(jì)劃初期聚焦于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥療法，將獲得鹽野義制藥旗下兩款新藥在亞洲地區(qū)（除日本外）的獨(dú)家代理權(quán)，該合資公司還將開展新藥研發(fā)、制造及銷售等多方面業(yè)務(wù)。北大醫(yī)藥（000788）是其中最大的受益者，據(jù)悉，北大醫(yī)藥目前是平安健康旗下唯一上市平臺(tái)，具有全國(guó)性的銷售網(wǎng)絡(luò)，完善的原料藥產(chǎn)線。

此外，長(zhǎng)江健康（002435）子公司與鹽野義制藥公司有多年的良好合作關(guān)系，鹽野義曾為公司下屬上海益威實(shí)業(yè)有限公司的重要股東。公司與鹽野義下屬長(zhǎng)澳藥業(yè)科技集團(tuán)有限公司正開展緊密合作。

關(guān)鍵詞： 不會(huì)影響