環(huán)球快訊:外資巨頭看上國產(chǎn)抗癌藥！科倫藥業(yè)抱緊默沙東大腿，創(chuàng)新藥出海又創(chuàng)新紀錄

2022年臨近尾聲，創(chuàng)新藥出海迎來一筆大單。

12月22日，科倫藥業(yè)（002422）（002422.SZ）控股子公司四川科倫博泰生物（下稱“科倫博泰”）與跨國藥企默沙東（MSD）簽署了獨占許可及合作協(xié)議。

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公告顯示，《合作協(xié)議》生效后，科倫博泰將收到一次性合計1.75億美元（約合人民幣12.23億元）不可退還的首付款，此外，默沙東將根據(jù)各項目開發(fā)階段及商業(yè)化進展分期向科倫博泰支付里程碑付款，并對上市產(chǎn)品按凈銷售額分層支付提成，預(yù)計會收到合計不超過93億美元的里程碑付款（約合人民幣649.63億元）。

科倫藥業(yè)在公告中解釋道，本次合作協(xié)議科倫博泰將其管線中7種不同在研臨床前ADC（抗體偶聯(lián)藥物）候選藥物項目以全球獨占許可或獨占許可選擇權(quán)形式授予默沙東在全球范圍內(nèi)或在中國大陸、香港和澳門以外地區(qū)進行研究、開發(fā)、生產(chǎn)制造與商業(yè)化。科倫博泰保留部分授予獨占許可的項目和有權(quán)保留授予獨占許可選擇權(quán)的項目在中國大陸、香港和澳門研究、開發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化的權(quán)利。

以投資者身份致電科倫藥業(yè)，相關(guān)人士向確認了科倫藥業(yè)與默沙東的合作事宜，并表示，“科倫與默沙東合作有商業(yè)上的考量。整個合作周期也是一個長期的過程，合作或長達數(shù)年的時間，目前還處于研發(fā)的初期階段，未來還有開發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化等一系列的過程要經(jīng)歷。”

今年以來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥license-out（海外權(quán)益授權(quán)許可）交易不斷，“出海”成為眾多創(chuàng)新藥企的出路之一。

“整體來看，出海是利好的。管線授權(quán)意味著國外公司真正意義上地認可我們國家的研發(fā)能力。”浩悅資本創(chuàng)新藥組負責人對稱。

刷新紀錄，科倫藥業(yè)再出海

今年以來，國內(nèi)藥企license-out交易量爆發(fā)，且交易金額不斷創(chuàng)出新高。

就在半個月前的12月6日，康方生物（09926.HK）公告稱，其與Summit Therapeutics達成合作協(xié)議，授予Summit Therapeutics于美國、加拿大、歐洲和日本依沃西（PD-1/VEGF雙特異性抗體，AK112）的開發(fā)與商業(yè)化獨家許可權(quán)，總交易金額最高為50億美元（約合人民幣349.27億元），包含首付款5億美元（約合人民幣34.93億元）。這一交易金額在當時創(chuàng)下了國內(nèi)創(chuàng)新藥企license-out紀錄。

此次，科倫藥業(yè)以總交易金額近95億美元再次刷新紀錄，一躍成為國內(nèi)創(chuàng)新藥license-out Top1。公告發(fā)布后，12月23日，科倫藥業(yè)股票漲停，報收23.98元/股，總市值達339.79億元。這家于2012年轉(zhuǎn)型的老牌藥企不斷地向創(chuàng)新藥領(lǐng)域進軍，禮聘“藥研一哥”王晶翼領(lǐng)銜研發(fā)，布局ADC等研發(fā)領(lǐng)域。

而ADC正是近年來創(chuàng)新藥的熱門風口之一。ADC（Antibody-drug conjugates），即抗體偶聯(lián)藥物，被稱為腫瘤的“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的靶向殺傷功能，其結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。

“對一些老牌成熟型藥企來說，投入ADC一般可以做如下幾種選擇，第一類如恒瑞醫(yī)藥（600276）、科倫博泰等以自行搭建研發(fā)平臺為主。第二類是以平臺引進為主，在引進平臺技術(shù)之后，選擇已驗證的HER-2、TROP2成熟靶點，從而me-better（同類更優(yōu)）產(chǎn)品，并最終實現(xiàn)商業(yè)化。目前，在國內(nèi)HER2-ADC賽道最為擁擠。第三類，即企業(yè)直接與國外在研管線推進合作，并獲得商業(yè)化權(quán)益，從而在市場中分得一杯羹。”上述創(chuàng)新藥組負責人對解釋道。

創(chuàng)新之后，是如何將產(chǎn)品、管線搭建成功或進行下一步的商業(yè)化。而license-out是目前國產(chǎn)創(chuàng)新藥可持續(xù)化發(fā)展的最佳選擇之一。上述創(chuàng)新藥組負責人對表示，研發(fā)是很燒錢的，如果有大的MNC（跨國公司）入局一起分擔研發(fā)風險和費用，能夠把產(chǎn)品利益最大化。

這并非科倫藥業(yè)第一次license-out。今年以來，科倫藥業(yè)已經(jīng)先后兩次與默沙東達成合作。

5 月 13 日，科倫藥業(yè)第一次與默沙東達成合作協(xié)議，將大分子藥物TROP-2 ADC的中國以外的商業(yè)化權(quán)益授予默沙東。根據(jù)協(xié)議，默沙東支付3000萬美元（約合人民幣2.1億元）一次性、不可退還的付款，里程碑付款累計不超過 13.63億美元（約合人民幣95.21億元）。

兩個月后的7月26日，科倫藥業(yè)宣布，子公司科倫博泰與默沙東簽訂合作協(xié)議，將大分子腫瘤項目Claudin 18.2 ADC藥物（注射用SKB315）的全球商業(yè)化權(quán)益授予默沙東。根據(jù)協(xié)議，科倫博泰將收到3500萬美元（約合人民幣2.4億元）首付款，以及最高9.01億美元（約合人民幣62.94億元）的里程碑款。

按此計算，科倫博泰年內(nèi)已與默沙東達成合作的ADC項目共有9個，總金額超過100億美元（約合人民幣698.53億元）。

“創(chuàng)新+出海”，中國創(chuàng)新藥未竟之路

這些年，中國創(chuàng)新藥一直在創(chuàng)新的路上，政策亦在持續(xù)跟進，將創(chuàng)新的意義最大化。

2015年7月，國家啟動藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作，對待批生產(chǎn)的1622個藥物臨床試驗項目數(shù)據(jù)真實性、規(guī)范性進行核查，并分3批派出20個檢查組開展現(xiàn)場核查，其中有超過八成的新藥申請被藥企撤回或是被原國家食藥監(jiān)總局批示“不予通過”。

2021年7月2日，國家藥監(jiān)局藥品審評審批中心（CDE）下發(fā)《化學藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學共性問題相關(guān)技術(shù)要求（征求意見稿）》和《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則 （征求意見稿）》，直指偽創(chuàng)新，尤其是針對腫瘤藥物提出與最新治療方案的頭對頭臨床試驗，并闡明產(chǎn)品商業(yè)化差異性。

如何實現(xiàn)真創(chuàng)新，成為國內(nèi)藥企發(fā)展的關(guān)鍵，而創(chuàng)新也是國內(nèi)藥企能夠?qū)崿F(xiàn)license-out的前提之一。

醫(yī)藥魔方統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至今年10月，中國創(chuàng)新藥/新技術(shù)的對外授權(quán)合計達204項。而中國創(chuàng)新藥license-out共經(jīng)歷了3段歷程。

2012年以前是license-out發(fā)展的第一階段，創(chuàng)新藥對外授權(quán)的數(shù)量僅個位數(shù)；2013-2018年為第二階段，每年的交易數(shù)量達到個位數(shù)到雙位數(shù)不等；2019-2022年，license-out迎來了發(fā)展元年，在交易數(shù)量和交易金額上均有突破式增長。

過去一年里，中國創(chuàng)新藥出海交易額不斷刷新，license-out也漸入佳境。在今年的數(shù)次license-out交易中，ADC領(lǐng)域格外引人注目。

據(jù)統(tǒng)計，除了此次科倫藥業(yè)與默沙東的最新交易之外，2022年前十大license-out交易中，還有五個大項目屬于ADC賽道，包括科倫藥業(yè)2項license-out、以及云頂新耀、石藥巨石生物、禮新醫(yī)藥三個項目。以上6個ADC項目總計交易金額超過120億美元（約合人民幣838.24億元）.

8月16日，云頂新耀（01952.HK）公布，將其產(chǎn)品拓達維（Trodelvy，戈沙妥珠單抗）在大中華區(qū)、韓國、新加坡、印度尼西亞、菲律賓、越南、泰國、馬來西亞和蒙古國開發(fā)和商業(yè)化獨家權(quán)利轉(zhuǎn)讓給吉利德科學（Gilead）的全資子公司Immunomedics。云頂新耀在項目中獲得預(yù)付款2.8億美元（約合人民幣19.56億元）和未來潛在的里程碑付款1.75億美元（約合人民幣12.23億元）。

在此之前的7月28日和5月5日，石藥集團（01093.HK）附屬公司石藥巨石生物和禮新醫(yī)藥分別與海外藥企達成獨家授權(quán)協(xié)議。

其中，石藥集團將其同類首創(chuàng)的抗Claudin 18.2 ADC與Elevation Oncology公司達成在大中華地區(qū)以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化訂立獨家授權(quán)協(xié)議。石藥巨石生物將收取Elevation Oncology公司2700萬美元（約合人民幣1.89億元）的首付款，以及潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款至多1.48億美元（約合人民幣10.34億元）和銷售里程碑付款至多10.2億美元（約合人民幣71.29億元）。

禮新醫(yī)藥則就自研的抗CLDN18.2 ADC候選藥LM-302與美國Turning Point達成在全球除大中華區(qū)及韓國以外國家及地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。Turning Point將支付禮新醫(yī)藥2500萬美元（約合人民幣1.75億元）的首付款，研發(fā)里程碑付款1.95億美元（約合人民幣13.63億元）及后續(xù)商業(yè)化里程碑，總金額超過10億美元（約合人民幣69.85億元）。

“出海”成為眾多中國創(chuàng)新藥發(fā)展的不二法門，而license-out則是中國創(chuàng)新藥企成功出海、走向國際化的敲門磚。藥企“賣出”，合作方挑選，雙方達成協(xié)議，使得利益最大化。盡管創(chuàng)新藥本身“九死一生”，而獲取首付款只是交易的第一步，最后藥能不能做出來、錢能不能拿到手，對雙方來說都是未知數(shù)，但從交易頻頻的license-out來看，中國創(chuàng)新藥企顯然已經(jīng)摸索出了一條能夠走的路。

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