踐行探索新型舉國體制 中國首個(gè)單藥3CL口服新冠藥來瑞特韋片研發(fā)上市“加速度”

2023年3月31日上午，由廣州實(shí)驗(yàn)室主辦，廣州呼吸健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司(廣東眾生藥業(yè)（002317）股份有限公司控股子公司)協(xié)辦的單藥3CL靶向新冠病毒感染治療藥物來瑞特韋片研發(fā)研討會(huì)于廣州召開。

會(huì)上，政產(chǎn)學(xué)研企各方代表對中國首個(gè)單藥3CL口服抗新冠病毒一類新藥來瑞特韋片的研發(fā)歷程、臨床研究結(jié)果、臨床使用建議等進(jìn)行了深度分析交流，并就“踐行探索新型舉國體制，加快重大藥物產(chǎn)出”的主題開展研討。

與會(huì)專家一致認(rèn)為，在輝瑞Paxlovid藥物相互作用極大影響和限制高風(fēng)險(xiǎn)人群用藥的背景下，來瑞特韋片單藥治療即可獲得顯著抗病毒效力和縮短臨床恢復(fù)時(shí)間的臨床獲益，更加符合國情需求、具備優(yōu)勢臨床價(jià)值，是我國自主研發(fā)新藥的成功范例。

(資料圖片)

國家使命、患者需求，國產(chǎn)新冠藥刻不容緩

2022年，大部分國家或地區(qū)都經(jīng)歷了2波以上新冠病毒感染高峰，法國新冠病毒感染高峰甚至達(dá)到了5波。而前2次波峰平均間隔天數(shù)為149天，這也代表著國內(nèi)新冠疫情防控仍不可掉以輕心，可能很快會(huì)迎來新的高峰。

在全國第七次全國人口普查(2021年)中，中國60歲及以上人口為26402萬人，占比18.70%，其中42%的老人患有2種及以上慢性疾病，需要長期用藥。而年齡大于65歲、合并心血管疾病的老年患者也是新冠感染的高危人群，且易轉(zhuǎn)為重型、危重型。

面對這一情況，在國內(nèi)第一個(gè)新冠病毒感染高峰，由于無國產(chǎn)特效藥，國家藥監(jiān)局不得不應(yīng)急附條件批準(zhǔn)輝瑞及默沙東兩款進(jìn)口藥物。隨著近期進(jìn)口藥物醫(yī)保談判的失敗，國內(nèi)抗新冠藥物市場也面臨進(jìn)口藥物壟斷造成的高額經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

且對于輝瑞Paxlovid而言，有634種藥物成分與Paxlovid存在不同程度的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，主要原因是其聯(lián)用的利托那韋是CYP3A4強(qiáng)抑制劑，會(huì)對其它藥物的代謝產(chǎn)生影響。目前，僅禁止與Paxlovid同用的藥物就有30余款，其中不乏新冠并發(fā)癥治療藥物和老年病常用藥。

在第二波新冠病毒感染高峰到來之前，國產(chǎn)藥企能否解決用藥難題、接力新冠特效藥供應(yīng)一度引發(fā)公眾擔(dān)憂。

低DDI風(fēng)險(xiǎn)第二代產(chǎn)品成趨勢堅(jiān)定國產(chǎn)3CL單藥方向

輝瑞Paxlovid等藥物的相互作用極大影響和限制了高風(fēng)險(xiǎn)人群用藥選擇，在國外已著力開展第二代產(chǎn)品研發(fā)降低DDI風(fēng)險(xiǎn)的背景下，為避免新冠“有效藥”再次出現(xiàn)“卡脖子”現(xiàn)象，鐘南山/楊子峰團(tuán)隊(duì)與眾生藥業(yè)合作立項(xiàng)，迅速追蹤研究前沿聚焦3CLpro靶點(diǎn)，針對輝瑞PFO7321332需要聯(lián)用利托那韋的缺陷進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研究評估后確立分子RAY1216，也就是來瑞特韋。

I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，來瑞特韋在人體內(nèi)具有良好的藥代穩(wěn)定性，血藥暴露量良好。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，來瑞特韋單藥能有效縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)長及下降病毒載量，服藥72小時(shí)后病毒滴度下降幅度超過安慰劑組的10倍。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，來瑞特韋單藥能夠顯著縮短11項(xiàng)臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間，并改善患者胸部影像結(jié)果，安全性良好，一個(gè)個(gè)令人振奮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果接踵而來。

終于，不需要與利托那韋聯(lián)用，避免DDI反應(yīng)，在廣州實(shí)驗(yàn)室的牽頭組織下，中國首個(gè)單藥3CL口服抗新冠病毒一類新藥成功落地。研究進(jìn)度從與日本鹽野義公司恩司特韋相差1年以上到完成追趕并實(shí)現(xiàn)國內(nèi)反超，成為國際首款無需聯(lián)用利托那韋的擬肽類3CL靶向新冠治療藥物，無需因聯(lián)合用藥產(chǎn)生額外費(fèi)用，應(yīng)用范圍更廣，適用人群更多，服用安全性更高。

切實(shí)考慮新冠患者疾病特點(diǎn)，早用藥效果顯著

值得注意的是，來瑞特韋片Ⅲ期臨床研究入組患者絕大多數(shù)來自發(fā)熱門診入組和隨訪的新冠患者，主要以輕中癥患者為主，更加真實(shí)反映了管控政策調(diào)整后情況，也更符合新冠患者的疾病特點(diǎn)及奧密克戎現(xiàn)狀的用藥需求。

Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，輕中度新冠感染患者單藥使用來瑞特韋片3天后，病毒載量較安慰劑組相比平均降低近90%。對于病毒量較高(>8log10拷貝/毫升)的受試者，來瑞特韋片組較安慰劑組也展示了較強(qiáng)的抗病毒效果，與同靶點(diǎn)的輝瑞Paxlovid相當(dāng)。

此外，對于臨床癥狀/體征出現(xiàn)1天內(nèi)入組的患者以及核酸陽性3天內(nèi)入組的患者，來瑞特韋片較安慰劑組至臨床持續(xù)恢復(fù)時(shí)間具備更顯著的縮短效果。這一研究結(jié)果也證明，對于新冠患者而言，來瑞特韋片這類抗病毒藥物越早使用效果也會(huì)越好。

踐行探索新型舉國體制，加快重大藥物產(chǎn)出

從2021年12月底確定化合物結(jié)構(gòu)到2023年2月遞交全部注冊申報(bào)資料，來瑞特韋片項(xiàng)目僅用了不到14個(gè)月的時(shí)間，新藥研發(fā)“加速度”的背后離不開新型舉國體制的支持以及對創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈資金鏈人才鏈深度融合的運(yùn)用。

黨的二十大報(bào)告強(qiáng)調(diào)，要以國家戰(zhàn)略需求為導(dǎo)向，集聚力量進(jìn)行原創(chuàng)性引領(lǐng)性科技攻關(guān)。來瑞特韋片研發(fā)中，各方圍繞國家重大需求，通過創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈資金鏈人才鏈的有機(jī)融合，在短期內(nèi)共同完成了新藥研發(fā)的艱巨任務(wù)，為我國疫情防控提供了有力支撐。

鐘南山院士認(rèn)為，來瑞特韋片為新冠治療提供了重要保障，研究團(tuán)隊(duì)通過大協(xié)作，實(shí)現(xiàn)了單藥給藥方案的重要突破，豐富了我國藥物儲備，也為全球抗擊新冠疫情提供了更多的中國治療方案。

藥品生產(chǎn)方面，眾生睿創(chuàng)委托了控股股東眾生藥業(yè)全資子公司華南藥業(yè)進(jìn)行來瑞特韋片生產(chǎn)。目前，華南藥業(yè)已獲得生產(chǎn)許可證并通過GMP符合性檢查，且原料藥所需的關(guān)鍵起始物料均已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化并且供應(yīng)穩(wěn)定，能夠確保來瑞特韋片快速量產(chǎn)，以滿足新冠用藥需求。

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