關節置換“翻修”時代 骨科材料的“推陳出新”

經過半個多世紀的發展，現代人工髖、膝關節置換術已在全世界范圍內廣泛普及。據不完全統計，2019年我國的人工髖、膝關節置換手術量已經超過了95萬例，且仍以接近每年20%的速度增長。

“我國引入人工關節置換手術已有30余年。從關節假體使用損耗和假體附近骨損失的時間推算，我國即將進入大量關節置換后的‘翻修’時代。”北京大學首鋼醫院副院長關振鵬在接受《中國科學報》采訪時表示，其中，骨缺損的處理是翻修手術最為復雜的技術關鍵點之一。

近日，《先進藥物遞送評論》刊發了關振鵬團隊與芬蘭埃博學術大學教授張宏博、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院教授崔文國聯手在骨再生治療領域的研究進展，他們首次在靜電紡絲和3D生物打印兩個技術層面介紹了骨再生材料的合成策略及技術選擇。

業內專家認為，該研究不僅在材料選擇與制作技術方面進行了系統全面的分析和論述，更可貴的是結合了實際臨床需求，從外科醫生角度出發，講述了對未來骨科研發產品的期望。

骨科材料的“推陳出新”

1965年，美國科學家Urist首次提出誘導成骨理論，即具有骨誘導特性的生物材料可以誘導骨髓干細胞趨化并分化成骨細胞，誘導骨細胞在局部分泌礦化基質和膠原蛋白，從而形成新骨，在非骨骼環境中形成骨骼。

隨著學術界對骨替代材料研究的不斷深入，多種骨替代材料相繼研發問世，包括同種異體骨、脫礦骨基質、人工合成骨傳導生物材料等。

目前，對于小范圍非應力部位的骨缺損，骨科的“金標準”是同種異體骨移植，但其價格比較昂貴，而且只適用于小范圍或非負重區的填補。

對于大面積、負重區骨缺損的處理，業內起初使用骨水泥、骨屑直接進行填補，但其遠期效果并不理想。即便是先在骨缺損部位加入螺釘進行固定，效果依然不佳，因此逐漸被臨床淘汰。

“現在，我們經常使用的是一種叫鉭的金屬，它的內部結構與人類骨結構非常相似，都有‘小梁結構’，骨組織可以很好地與鉭嵌入生長。同時，無論是機械應力、密度還是金屬惰性，它都非常適合作為植入物。”關振鵬說，目前，由鉭金屬制作的“小墊塊”成為了骨科翻修術的主流材料選擇。

但鉭墊塊也有局限性。

“首先鉭的價格非常昂貴，一個小小的墊塊都要數萬元;其次，鉭的密度比骨密度要大，而骨缺損修補材料與骨的密度差異是骨缺損修復遠期效果的主要影響因素。”崔文國認為，骨再生材料的研究不能單純地探索新材料，還要從新制作工藝尋求解決辦法。

新制作工藝帶來“機遇”

近年來，最為火爆的3D打印技術為骨科帶來了“新視野”。

據該論文作者之一、北京大學首鋼醫院骨科碩士研究生王一川介紹，國內已經有公司使用鈦合金進行3D打印制備成骨小梁結構的骨缺損材料和植入物。“在保障骨缺損位置機械應力的情況下，骨組織能嵌入生長，而且材料價格比較親民，遠期效果也比較理想。”

但這同時也帶來一個問題：嵌入生長的不一定是骨組織，還有瘢痕或者其他軟組織。

“如何使填補材料更好地嵌入生長呢?我們需要制作具有模擬體內局部微環境結構特征的‘支架’，這時我們就想到了制備微納米纖維的電紡絲技術。”關振鵬說。

所謂的電紡絲技術是指對針頭內高分子液體施加高壓電，使針頭內液體帶有電荷，由于電荷之間互相排斥且與接地端互相吸引，使液體能夠克服表面張力射出針頭，從而獲得納米或微米尺度的細絲。

目前，電紡絲技術通過噴絲頭和收集器以及調節參數，制造具有不同形態的納米纖維，例如中空、芯套筒以及珠狀結構和不同纖維直徑或其他獨特結構的納米纖維，并在骨再生領域應用。

“為了模擬骨的自然生長狀態，靜電紡絲纖維膜可以通過相關方式影響成骨細胞的增殖和分化仿生的粗糙度、動態壓縮變量，使成骨細胞更好地增殖附著，達到骨快速生成的目的。”關振鵬說。

不過，在臨床工作中，有很多關節置換的患者都伴有嚴重的骨質疏松。

“植入周圍骨的質量直接決定著手術效果，于是，在植入假體或支持物上負載有利于骨再生的活性組分是非常好的途徑。”王一川說。

仍需接受臨床實踐的“考驗”

雖然靜電紡絲和3D生物打印在生產復雜結構方面有巨大潛力，但在臨床應用中也需要技術的提升。

“我們需要深入研究材料負載水平對機械和生物性能的影響，將宏觀的3D打印支架和微觀的微納米纖維相結合，實現宏觀新組織長入和微觀細胞行為調控，并尋求在靜電紡絲和3D生物打印支架中的平衡，以確保最佳性能。具體而言，材料需要滿足特定的要求才能確保制造方式高效和有效地運行，因此，在獲取優化納米材料增強的骨組織工程支架時所采用的靜電紡絲和3D生物打印技術相結合，再優化組合的方法，實現了宏觀和微觀的統一。”關振鵬說。

此外，張宏博認為，還應利用分子生物學方法進一步探索誘導下的詳細機制生物現象，進而從分子機理上給予證實，才能增強靜電紡絲和3D生物打印支架工程化優選產品的性能;同時，要充分利用現有的靜電紡絲和3D生物打印支架，重現多功能支架，節省設計成本。

當然，任何一項新技術、新材料要實現臨床轉化，最為重要的是在臨床中得到驗證。它的安全性和有效性都需要在未來幾十年的臨床實踐中不斷總結。

一直以來，骨水泥是骨科最常用的“膠水”，是用來固定植入物假體和骨的黏合劑，但其最終與人身體的主要應力組織——骨組織存在許多差異。關振鵬期望，“在骨科的假體置換和骨缺損修復領域，追求純自然狀態，即手術后患者完全回歸健康，終生不需要進行二次手術翻修或將植入物取出。”