快訊：探秘癌癥基因“沉默”機制

人類某些癌癥的基因也存在于斑馬魚體內，但在受精后幾小時內就會“沉默”下來。這項研究為人們了解表觀遺傳學如何在進化歷史上調控基因提供了新線索。它還揭示了斑馬魚和人類胚胎中表觀基因組“自我重置”的顯著差異，并將指導未來表觀遺傳研究。

領導這項研究的澳大利亞悉尼加文醫學研究所發育表觀基因組學實驗室負責人Ozren Bogdanovic說：“我們已經證明，人類保存下了能關閉與人類癌癥相關基因的胚胎事件。這很有趣，雖然我們還不知道為什么會這樣，但它表明保持這些基因沉默對人類健康有多重要。”

意想不到的“親屬”

乍一看，人類和斑馬魚(一種原產于南亞的魚類)似乎沒有什么關聯，但事實上，兩者共同的進化祖先可以追溯到4億多年前。

從遺傳學角度而言，斑馬魚和人類并沒有什么不同——共享了大約87%的基因。斑馬魚是開展生命科學、健康科學、環境科學研究的重要模式動物，有“水中小白鼠”之稱。

中科院華南植物園研究員陳峰在接受《中國科學報》采訪時曾指出，斑馬魚具有繁殖能力強、體外受精和發育、胚胎透明、性成熟周期短、個體小易養殖等特點，使其成為功能基因組時代生命科學研究的重要模式脊椎動物之一。

Bogdanovic團隊的研究始于DNA“讀取”——他們著手對胚胎發育過程中表觀遺傳變化的保持進行了研究，這些表觀遺傳變化控制了DNA“讀取”方式。

基因在一定程度上受甲基化控制，甲基化是DNA上的標記，阻止基因被讀取。“人體的每一種細胞類型，包括精子和卵子，都有一種獨特的DNA甲基化標記模式——DNA上的化學標簽可以調節基因活動。”Bogdanovic說。

甲基是由一個碳原子和3個氫原子結合而成的。DNA甲基化涉及甲基修飾DNA分子。作為一種最基本的表觀遺傳學現象，DNA甲基化即在基因的DNA序列不發生改變的情況下，基因表達發生了改變，是正常發育過程所必需的，但與包括腫瘤發生發展在內的許多重要病理生理過程也密切相關。

在受精后的第一周，人類和其他哺乳動物會“重置”它們的DNA甲基化模式，讓胚胎發育并分化成不同的細胞類型。另一波DNA甲基化重置發生在胚胎的原始生殖細胞——精子和卵細胞的前體，時間是在人類胚胎發育的第三和第七周之間。然而，到目前為止，表觀遺傳重置的原則是否在所有脊椎動物中都是在進化上保守的仍然是個謎。

斑馬魚基因的“父親形象”

研究人員首先從斑馬魚胚胎中分離出原始生殖細胞(精子和卵子的前體細胞)，并生成了全基因組甲基化測序(WGBS)數據——細胞中所有DNA甲基化的快照。

研究小組隨后發現了哺乳動物和斑馬魚胚胎DNA甲基化的基本差異。

在人類身上，當卵子受精時，這些DNA甲基化標簽大多會被“清洗干凈”，然后再次逐漸甲基化，以確保胚胎能夠正常發育。相反，斑馬魚胚胎保留了父親的甲基模式。

在這項研究中，Bogdanovic團隊還發現斑馬魚的原始生殖細胞也不會重置它們的甲基化模式，而是繼承了父親的DNA甲基化模式。

這與哺乳動物形成了鮮明對比——哺乳動物原始生殖細胞的DNA甲基化標簽會被第二次“掃描清洗”。研究人員表示，這一發現揭示了生殖系統發育的分子原理，并強調斑馬魚是一個有用的實驗模型，可研究表觀遺傳特征是如何代代相傳的。

此外，研究人員還篩選了DNA在斑馬魚胚胎發育的4個階段是如何甲基化的。他們發現有68個基因在胚胎發育早期，即受精后24小時內被甲基化并關閉。

該論文第一作者Ksenia Skvortsova說：“有趣的是，這些基因中的大多數都屬于一組叫做睪丸癌抗原(CTA)的基因。我們的研究表明，這些基因是最早在斑馬魚和哺乳動物中被‘沉默’或DNA甲基化靶向的基因。”

古老機制的新見解

CTA的編碼基因只在男性睪丸中活躍，且在人類所有其他組織中都是關閉的。由于未知原因，CTA基因在一些癌癥中被再次激活，比如黑色素瘤。

“哺乳動物和魚類在胚胎發育方面有非常不同的策略。”Bogdanovic說，“但盡管有這些策略，它們對CTA基因的控制似乎在整個進化過程中都是守恒的。”

此外，DNA甲基化標記作為一種全新的微創檢測方式，只需檢測少量組織即可獲得足量的DNA用于分析，并能有效識別結直腸癌、肺癌、乳腺癌和肝癌等腫瘤。

美國加州大學圣迭戈分校等機構研究人員發現，利用特定位點DNA甲基化水平的差異，在3個數據庫中區分正常組織和腫瘤組織的準確率超過95%，與傳統的診斷方法相當，但樣本僅需少量，且過程更加簡單快捷。

此外，北京燕化醫院腫瘤科技術主任、中國抗癌學會北京分會會員李定綱告訴記者，“癌癥從基因突變到失控形成腫瘤、出現臨床癥狀一般有較長的演變過程。”因此，對于癌癥治療，還應注意早期篩查。

“但這只是二級預防，一級預防是病因預防，包括免疫預防接種等。”李定綱說。病因預防是針對致病因素的預防措施，分為針對環境的措施和針對機體的措施。這一階段疾病并未發生，但某些危險因素已經存在，如病原體的感染、精神過度緊張、營養不良等。“這些都會造成疾病發生的危險性提高，而這一階段的危險因素，有些是可以改變的，如抗感染、心理調整、加強營養等，此階段可稱為易感染期。”

無論如何，斑馬魚研究為了解人類進化提供了新線索，并可能對人類健康的未來產生潛在影響?？茖W家開始研究以CTA為靶點的藥物治療癌癥的潛在效用。“目前的研究提供了更多證據，說明CTA的重要性，以及它們在進化過程中受到了多么嚴格的控制。”Bogdanovic說。